遗传因素在强直性脊柱炎的发病中具有重要作用。有报道，强直性脊柱炎一组亲属患强直性脊柱炎的危险性比一般人高出20～40倍，国内调查强直性脊柱炎一级亲属患病率为24.2%，比正常人群高出倍。

近年来研究提示强直性脊柱炎发病率可能与感染相关。Ebrimger等发现强直性脊柱炎病人大便中肺炎克雷白菌检出率为79%，而对照组30%，在强直性脊柱炎活动期中肠道肺炎克雷白菌的携带率及血清中针对该菌的IgA型抗体滴度均较对照组高，且与病情活动呈正相关。

有人发现60%强直性脊柱炎病人血清补体增高，大部分病例有IgA型类湿因子，血清C4和IgA水平显著增高，血清中有循环免疫复合物(CIC)，但抗原性质未确定。以上现象提示免疫机制参与本病的发病。

创伤、内分泌、代谢障碍和变态反应等亦被疑为发病因素。总之，目前本病病因未明，尚无一种学说能完满解释强直性脊柱炎的全部表现，很可能在遗传因素的基础上的受环境因素(包括感染)等多方面的影响而致病。