HLA概述及分型

人类白细胞抗原（HumanLeucocyteAntigen，HLA）是人类主要组织相容性复合体（MHC）的表达产物。作为构成免疫排斥反应的重要物质，具有高度的多基因性和多态性，是目前已知的人体中最复杂的多态性系统。其基因簇位于6号染色体短臂上（6p21.31），这些基因负责编码细胞表面的抗原递呈分子，它们能将抗原递呈给T细胞表面的T细胞受体（TCR）。某些HLA蛋白被认为与疾病密切相关。

根据基因产物的结构，功能，细胞分布等因素，将HLA基因分成了3大类：

HLA-I类分子由α重链和β2微球蛋白组成,以跨膜糖蛋白的形式表达于所有有核细胞表面。编码基因位于HLA-A，B和C位点。I类分子负责将抗原呈递给CD8+淋巴细胞。这些淋巴细胞通常具有细胞毒效应，能够识别所有被感染的细胞。由于所有有核细胞表面均表达有Ⅰ类分子，所以一旦被感染，所有细胞都可以发挥抗原呈递的功能。某些HLA-I类分子基因编码非典型HLA分子，如HLA-G（可能保护胎儿免受母体免疫应答）和HLA-E（将多肽呈递给自然杀伤细胞表面的特定受体）。

HLA-Ⅱ类分子通常仅表达于抗原呈递细胞（B细胞、巨噬细胞、树突状细胞等）、胸腺内皮细胞以及活化T细胞表面。HLA-Ⅱ类分子由多肽链α和β组成。编码基因均位于6号染色体的HLA-DP、DQ或DR区。HLA-Ⅱ类分子将抗原呈递给CD4淋巴细胞，它们通常作为辅助性T细胞。

HLA-Ⅲ类分子编码基因的区域同时含有编码部分重要炎症分子的基因，这些炎症因子包括补体成分C2、C4和B因子，肿瘤坏死因子（TNF）-α、淋巴毒素及3种热休克蛋白。

HLA命名系统

HLA系统的每个基因座上的各个等位基因有着标准命名。通过DNA测序鉴定等位基因，并命名HLA系统上每个基因座上的各个等位基因。每个等位基因被赋有一个独有的数字，这个数字由HLA基因座、星号、代表抗原的血清效价的数（Filed1）字以及代表特异性等位基因的数字（Filed3）组成，它们之间以冒号分隔。在更高的分辨率下还会标明编码特定蛋白的等位基因（field2）和内含子或非编码区的等位基因（field4），最后加以后缀注释其他信息。

HLA与器官移植

HLA分子被认为是异体移植排斥反应的过程中免疫原性最强的抗原。最强的决定簇是HLA-DR，随后是HLA-B和-A。因此，这3个位点对于捐赠者和接受者相匹配最为重要。另外，在输血和法医学鉴定中也扮演着重要的角色。

HLA与免疫病理学

已经证实，HLA复合体中存在控制免疫应答的基因，参与约束免疫细胞间相互作用。研究表明一些自身免疫性疾病与特定HLA等位基因相关，如强直性脊柱炎、糖尿病、类风湿性关节炎等，HLA已成为筛选疾病的重要遗传因素。通过与HLA相互作用的免疫效应细胞通讯，在自身免疫病、癌症等疾病的细胞表面抗原识别中发挥着作用。

HLA研究涉及免疫学、生物学、遗传学、分子生物学、医学等多个学科，并在诸多方面取得显著进展，包括HLA复合体结构、分子功能（抗原处理、呈递及T细胞识别）、DNA分型及多态性研究、与疾病的关系等。HLA研究不仅使器官移植成为一种极有价值的治疗手段，并给基础与临床免疫带来了突破性进展。

单细胞测序技术结合HLA研究

在器官移植的临床实践中，人们已经逐渐认识到HLA基因的RNA或蛋白质表达水平的重要性。过去HLA等位基因的特异性表达是通过bulkRNA-seq进行测序研究的，但scRNA-seq技术可让我们获得单个细胞中任何给定的两个等位基因表达的图景。

有研究者发现来自同一供体的单个细胞可以分为不同的组，每组表达不同的HLA基因型，也就是说，HLA基因在单细胞水平显示出丰富的等位基因表达特异性。该研究HLA-I类基因的热图明确显示出一种趋势，在单个细胞中，至少有一个HLA-I类基因表达水平降低。值得注意的是，来自一位多发性骨肉瘤患者的几乎所有单细胞都具有非常低的HLA-A表达水平。这可能表明肿瘤细胞通过抑制HLA-A抗原的表达采取了一种免疫逃逸策略。

在对新冠肺炎病毒的研究中发现，样品中编码HLA-Ⅱ类分子的基因被下调，对所有表达HLA-Ⅱ类编码基因的单细胞进行评估，这种下调在所有COVID-19患者中均显著，且在依赖呼吸机的患者中更为明显。HLA-Ⅱ类下调反映在差异调节的基因途径中，包括减少树突状细胞与自然杀伤细胞之间的串扰。B细胞中也注意到HLA-Ⅱ类下调，并且在老年患者中下调的程度趋于更大；另一项研究发现，在单细胞分辨率下，鼻、口、肺和结肠四种组织中COVID-19受体ACE2倾向于与HLA-DRB1在四个组织的非免疫细胞中共表达。

scRNA-seq有助于揭示单细胞水平上HLA基因表达的丰富变异性和多样性，进而增加人类免疫功能的认识，可以预期，单细胞水平上对HLA的研究将继续成为免疫遗传学最活跃的部分，研究的成果将转化到基础、临床、预防医学的各个领域。

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